已有研究表明

医学院李海涛课题组《自然·通讯》发文揭示中心粒/纤毛长度控制机制


清华新闻网6月21日电 6月16日,《自然》子刊《自然·通讯》长文发表了清华大学医学院李海涛教授课题组与德国科隆大学分子医学中心Jay Gopalakrishnan博士课题组的合作论文《CPAP-微管蛋白互作在中心粒/纤毛长度控制中的分子基础》,揭示了细胞中心粒/纤毛长度控制新机制。

中心粒是动物细胞内一类重要的胞内结构,由多种中心粒蛋白和微管组成,是构建细胞中心体及纤毛的基础。其中,中心体参与细胞有丝分裂纺锤体构建,与染色体等量精确分离密切相关。纤毛是细胞G0期的重要标志细胞器,可以调控细胞干性维持及分化和非对称分裂等多种细胞生命活动。中心粒的数目和结构异常会导致癌症或其他疾病的发生。有证据表明,中心粒蛋白的缺失和突变可诱发先天小脑畸形或巴德-毕德氏症候群等神经系统遗传病。虽然人们已经通过多种手段探明了中心粒的基本构造,但是关于中心粒的组装及长度控制机制等,至今仍然缺乏深入研究。

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图一 中心粒蛋白CPAP的PN2-3结构域与微管素二体的复合物结构及其突变体对纤毛长度的影响。

CPAP是参与中心粒复制和组装的关键因子之一,在中心粒微管生长和中心体成熟等过程中发挥重要功能。已有研究表明,CPAP蛋白包含PN2-3、A5N、CC及TCP等多个结构域,其中,位于氨基端的PN2-3结构域可以从细胞质中捕获并结合微管素二体,PN2-3和微管素的结合常数高达26纳摩尔。李海涛课题组通过结构解析及交联质谱等技术发现,PN2-3结构域能够以一种类似“项链”的方式盘绕结合在微管素二体上,其中羧基端片段形成“loop-helix”结构,结合到β-微管素外表面,而其氨基端片段结合在β-微管素内表面。

本研究发现一个有趣的现象,PN2-3和微管素之间特殊结合模式为中心粒微管的组装和可控生长提供了分子结构基础。一方面,PN2-3的强微管素结合能力保证了CPAP蛋白能够有效捕获微管素二体,为微管组装提供原料;另一方面,CPAP通过可控的微管素释放,进而实现微管的定向生长。这样CPAP蛋白就像建筑工人一样,主动调控着中心粒或者纤毛微管的聚合与组装。本研究鉴定出两类PN2-3点突变:因为导致CPAP不能有效捕获微管素二体,或失去了对微管素释放的严谨控制,从而表现出明显的纤毛/中心粒变短或“过长”表型。

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图二 中心粒蛋白CPAP调控中心粒/纤毛微管长度的机制示意图。

CPAP是导致先天性小脑畸形的关键因子之一,发生在其羧基端TCP结构域的E1235V突变被证明与遗传性先天小脑畸形的发生密切相关。李海涛课题组曾于2014年在《美国科学院院报》(PNAS)发表论文报道了果蝇CPAP蛋白TCP结构域的晶体结构,并于2015年荣获“人类前沿科学计划” “青年科学家奖”的国际资助。本项工作是对中心体蛋白CPAP在中心粒/纤毛复制和组装中发挥重要功能的新进展。

本工作由清华大学医学院李海涛课题组和德国科隆大学分子医学中心Jay Gopalakrishnan博士课题组联合完成。李海涛教授课题组CLS博士后郑向东为本论文第一作者,二年级博士研究生郑双平参与了部分重要工作。本课题的交联质谱实验与生命科学院邓海腾教授和冯衫博士合作完成,TIRF-微管动力学分析得到了生命科学院欧光朔教授、李文静博士以及生物影像平台的王文娟博士指导和大力协助。衍射数据收集在上海同步辐射光源设施完成。本项目得到人类前沿科学计划、国家自然科学基金项目、北京结构生物学高精尖中心和生物治疗协同创新中心等支持资助。

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供稿:医学院 编辑:李华山

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